ÇOCUKLUK ÇAĞINDA ONKOLOJİK ACİLLER, TANI, TEDAVİ VE KOMPLİKASYONLAR

Kanser çocukluk çağı ölümlerinin en sık sebeplerindendir. Kanserli çocukta tümöre veya uygulanan tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan, yaşamı tehdit eden durumlar ‘onkolojik aciller’ olarak tanımlanır. Çocukluk çağı onkolojik acilleri Tablo 1’de görülmektedir.

Tablo 1. Onkolojik Aciller

SIK GÖRÜLEN ONKOLOJİK ACİLLER

1. Tümör Lizis Sendromu

• Tümör hücrelerinin kemoterapi (KT) veya spontan yıkılmaları sonucu intrasellüler içeriğin kana karışması sonucu oluşan metabolik bozukluktur.
• En sık görülen metabolik onkolojik acildir.
• Sıklıkla ilk tedaviyi takiben 12-72 saat içinde oluşur.
• Tümör yükünün fazla olduğu, ikilenme süresinin kısa olduğu akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve Burkitt lenfomada TLS riski daha yüksektir. Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi, nöroblastom, rabdomyosarkom daha nadir sebeplerdir.
• Erken tanı ve tedavi, mortalite ve morbidite için belirleyicidir.

ALL, Burkitt lenfoma, evre 3-4 non Hodgkin lenfoma, laktat dehidrogenaz değerinin> 500 U/L, yüksek lökosit sayısı olan hastalar, nefrotoksik ilaç kullanımı, dehidrasyon, primer böbrek hastalığı olan hastalar TLS gelişmesi açısından yüksek risklidir.

• Tümör hücrelerinin kana karışması sonucu intrasellüler elektrolitler, proteinler ve nükleik asit yıkım ürünleri kana karışır.
• Klasik olarak hiperürisemi, hiperkalemi, hiperfosfatemi ve sekonder hipokalsemi görülür.

TLS tanı kriterleri

• Laboratuvar TLS; kemoterapi öncesi 3 ve sonrasındaki 7 gün içinde 2 veya daha fazla kriter olması;
  • Ürik asit ≥8 mg/dl veya bazal değerin ≥%25 artışı
  • Potasyum ≥6 mEq/l veya bazal değerin ≥ %25 artışı
  • Fosfor ≥6.5 mg/dl veya bazal değerin ≥ %25 artışı
  • Kalsiyum <7 mg/dl veya bazal değerin ≥ %25 azalması
  • Klinik TLS (laboratuvar kriterlere ek olarak birinin varlığında)
    • • Renal yetmezlik (GFH<60 ml/dk), serum kreatinin normalin 1.5 kat atması
      • Kardiak aritmi
      • İlaca bağlı olmayan nöbet ya da ölüm

TLS tedavisi

• Tümör lizis sendromunun başlıca tedavisi oluşmasını önlemektir.

• Önlemede en etkili yol hiperhidrasyon ve diürezdir.
  • 3000 cc/m²/gün hidrasyon kemoterapiden en az 2 gün önce başlanmalıdır.
  • İdrar çıkışı infantlarda 4 cc/kg/saat, büyük çocuklarda 100 cc/m²/saat üzerinde ve dansite <1010 tutulmaya çalışılmalıdır.

• TLS tedavisinde günümüzde idrar alkalizasyonu rutin olarak önerilmemektedir:
  • • • Ksantin ve hipoksantinin idrar solubilitesine etkisi azdır.
      • Ca-P çözünürlüğünü azaltır, Ca-P presipitasyon riskini artırabilir.
      • Sadece metabolik asidozu olan hastalarda kullanılabilir.
      • Eğer kullanılacaksa idrar pH>7 hedeflenir, >8.5 olduğunda kesilmelidir.
• Ürik asit yönetimi:
  • Allopürinol:
    • Ksantin oksidaz enzim inhibitörüdür. Hipoksantin ve ksantinin ürik asite dönüşümünü engeller.
    • TLS gelişmeden profilaktik açıdan başlanabilir.
    • Tedaviye KT’den en az 12-24 saat önce başlanmalı ve ALL’de 50 bin/mm³, AML’de 10 bin/mm³ altına inene kadar devam edilmelidir.
    • Sıklıkla oral yolla kullanılır.
      • • Oral: 300 mg/m²/gün veya 10 mg/kg/gün 3 dozda kullanılır (maks. 800 mg/gün)
        • IV: 200 mg/m²/gün (maks. 600 mg/gün)
  • Rekombinant ürat oksidaz (Rasburikaz)
    • Ürik asidi allantoine çevirir (idrarda 5-10 kat daha çözünür)
    • Ürik asidi saatler içinde düşürür.
      • • 0.15-0.2 mg/kg/gün IV 30 dakika infüzyon şeklinde verilir.
    • Olası yan etkiler; methemoglobinemi, anafilaksi (<%1)
    • G6PDH enzim eksikliği olanlarda hemolitik anemiyi artırabilir.
  • Elektrolit düzensizlikleri
    • Hiperkalemi:
      • • Tümör lizis sendromundaki en önemli elektrolit bozukluğudur.
        • Hiperhidrasyon tedavisine K eklenmez!!
        • Kayekselat; 1gr/kg/doz %25-50 sorbitol ile
        • Semptomatik hastalarda beta-adrenerjik agonistler ve insülin-glukozlu mayi
        • İnsülin 0.1 u/kg + 2 cc/kg %25 glukoz içeriği
        • Kalsiyum glukonat; Na kanallarını antagonize eder, kardiak membran stabilizasyonu sağlar.
        • Tedaviye dirençli ciddi hiperkalemi de diyaliz düşünülmelidir.
    • Hiperfosfatemi
      • • Hidrasyon mayisinde fosfor koyulmaz, oral kısıtlı diyet
        • Fosfor bağlayıcılar kullanılabilir. 3 tip vardır; alüminyum içeren, kalsiyum içeren ve sevelamer
        • Kalsiyum içeren bağlayıcılar hiperkalsemi riski olan hastalarda kullanılmamalıdır.
        • Asemptomatik hipokalsemi tedavi edilmez.
        • Semptomatik ise yavaş infüzyon kalsiyum glukonat verilebilir.

Diyaliz endikasyonları

• Volüm yüklenmesi; plevral-perikardial efüzyon
• Tedaviye dirençli elektrolit bozuklukları
• Böbrek yetmezliği (üremi, kreatinin yüksekliği, oligüri)
• Kontrol edilemeyen hipertansiyon

2. Superior Vena Kava Sendromu (SVKS)

• Vena cava superior’un (SVK) kompresyonu, obstrüksiyonu veya trombozu sonucunda ortaya çıkan klinik tablodur. Venöz staz bulguları, solunum sistemi ve nörolojik sistem bulgularıyla karekterizedir.
• Çocuklarda SVK ince duvarlıdır, düşük intraluminal basıncı vardır, mediastinal lenf nodları ve timus ile çevrelenmiştir. Çocuklarda trakea ve bronşlar dar ve yumuşak olduğu için bası bulguları erişkinlerden daha belirgindir.

Çocukluk çağında en sık sebep Non-Hodgkin lenfomadır (T hücreli). T-ALL ve Hodgkin lenfoma diğer sık sebeplerdir.

Klinik bulgular havayollarına basının seviyesine göre değişir:

• • • • Öksürük, hırıltı, dispne, ses kısıklığı, wheezing, göğüs ağrısı, takipne, siyanoz
      • Damar basısına bağlı olarak;
        • Baş-boyun-üst ekstremitede ödem, venöz dolgunluk, pletore, göğüs duvarı kollaterallerinde artma
      • İntrakraniyal basınç artışına bağlı olarak;
        • Baş ağrısı, papilödem, nöbet, stupor, koma görülebilir.

• Klinik bulgular supin pozisyonda kötüleşebilir
  • Kitle etkisiyle kan akımının azalması ve göğüs kafesi çapının azalmasına bağlı olarak
  • Supin pozisyonda bilgisayarlı tomografi (BT) çekerken hastanın kötüleşmesi tipiktir.
  • Hastalar genelde oturmayı veya öne eğilir pozisyonda durmayı tercih eder.

Tanı

• Bilinen veya şüphelenilen malignitesi olan çocuklarda damar bası bulguları, solunum sistemi semptomları varsa SVKS akılda tutulmalıdır.
• Tanıda en az invaziv yöntemden başlanmalıdır:
• • • • İki yönlü ve lateral akciğer grafisi
      • Tam kan sayımı, periferik yayma, biyokimya, tümör biyobelirteçleri
      • Hasta stabil ise Toraks BT
        • Anatomik yapı ve trakea açıklığı/basısı daha iyi değerlendirmek için
      • Ekokardiografi
        • Perikardial efüzyon ve VKS kompresyonunu belirlemek için
      • Kitle-lenf nodu-kemik iliği biyopsisi
        • Havayollarında kollapsa sebep olabileceği için anestezi bu hastalarda risklidir.
        • Risk; trakea çapı ve tepe ekspiratuar akım oranına bağlı olarak değişir.
        • BT’de bazal trakea çapının normalin %50’sinin üzerinde olması hastanın anesteziyi tolere edebileceğini düşündürür.
      • Lokal anestezi ile patolojik inceleme için örnekler alınabilir.
      • Plevral-perikardiyal efüzyondan parasentez hem tanısal hem tedavi seçeneği olabilir.

Tedavi

• Havayolu açıklığını sağla
• Uygun pozisyon; Yatak başı yükselt, genellikle dik oturur-öne eğilir pozisyonu tercih eder
• Destek oksijen tedavisi
• Sakin-sessiz ortam sağla
• Üst ekstremite girişimlerini minimalize et.
• Hiperlökositoz varsa hidrasyonu başla, ancak kalp yetmezliği açısından takip et
• Diürezi sağla (furosemid 2-5 mg/kg)
• Mümkünse hasta stabilize edildikten sonra çocuk yoğun ünitesinde takip et
• Mutlaka pediatrik onkoloji konsültasyonu
• Doku tanısının güç olduğu durumlarda ampirik onkolojik tedavi
  • Steroid
  • Kemoterapi (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin)
  • Radyoterapi
• Acil verilen kemoterapi-radyoterapi histopatolojik tanıyı güçleştirebilir.
  • Çoğunluğu kemo-radyosensitif
• Kitle olmadan SVKS varsa tromboemboli açısından hastayı değerlendir.
  • Antikoagülan-trobolitik tedaviler düşünülmelidir

3. Febril Nötropeni (FEN)

• Febril nötropeni tanımında uluslararası komitelere göre farklılıklar vardır.

Türk Pediatrik Febril Nötropeni kılavuzuna göre; febril nötropeni (FEN)

• mutlak nötrofil sayısı (MNS) <500/mm³ olan veya
• MNS 500-1000/mm³ arasında olup, 48 saat içinde MNS’nin 500/mm³’ün altına düşmesi beklenen hastalarda;
• ateşin aksiller yoldan bir kez >38°C veya en az bir saat süreyle >37,5°C olması olarak tanımlanabilir.

Rektal termometre, lokal mukozal travma kaynaklı bakteriyemi ve kanama riskini artırabildiği için nötropenik veya trombositopenik hastalarda kullanılmamalıdır.

Nötropenik hastaların %50’sinde enflamasyon belirtileri ve semptomları olmayabilir. Ateş genellikle gizli enfeksiyonun tek belirtisidir.

Febril nötropenide eskiden gram negatif patojenler fazla iken son yıllarda gram pozitif patojenlerin sıklığı artmıştır.

• • • • Profilaktik antibiyotik kullanım sıklığı ve kateter kullanımının artması
• En sık karşılaşılan gram pozitif organizmalar;

1. 1. 1. koagülaz negatif Stafilokoklar,
      2. Enterokoklar ve
      3. Viridans grubu Streptokoklar

• Gram negatif organizmalardan en sık karşılaşılanlar:

1. 1. 1. Escherichia coli,
      2. Klebsiella türleri,
      3. Pseudomonas aeruginosa,
      4. Serratia türleri ve
      5. Proteus türleridir.

Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı ve süresi arttıkça mantar enfeksiyonları daha sık görülmektedir.

Yüksek riskli FEN için kriterler;

1. 1. 1. Beklenen nötropeni süresinin 10 günden uzun olması,
      2. MNS <100/mm³ olması,
      3. Primer hastalığın remisyonda olmaması,
      4. Yüksek doz kemoterapi alan hastalar,
      5. Ağır mukozit varlığı,
      6. Böbrek, kalp, karaciğer fonksiyon bozuklukları,
      7. Hemodinamik instabilite; şok, hipotansiyon, solunum sıkıntısı, mental durum değişikliği,
      8. Yeni ortaya çıkan akciğer infiltrasyonu, pnömoni, karın ağrısı, tifilit bulgularının olmasıdır.

Acil servise ateş şikayeti ile başvuran, bilinen malignitesi olan hastanın ayrıntılı fizik muayenesi yapılıp, tetkik ve tedavisi hızlıca planlanmalıdır:

• • Tam kan sayımı, periferik yayma, periferik kan ve kateter kültürü, tam idrar analizi, idrar kültürü, akut faz reaktanları alınmalıdır.
  • Hastada solunum sistemi bulguları yoksa rutin akciğer grafisi önerilmez.
    • • Tedaviye rağmen 4-7 gün içinde düzelme olmuyorsa çekilebilir.
  • Hastanın hidrasyon durumuna göre sıvı tedavisi planlanmalıdır.
  • Çocuk acil servisinde FEN’de antibiyotik tedavi başlama süresi optimal 30-60 dakika olmalıdır.
    • Hastanın MNS> 500 /mm³ ve ateşi düşene kadar IV tedavi alması önerilir.
    • Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi başlanır.
      • Monoterapide
        • • Dördüncü kuşak antipsödomonal β-laktam sefalosporin; sefepim 150 mg/kg/gün intravenöz (IV); max 2 gr/gün.
          • Meropenem 60 mg/kg/gün IV; 8 saatte bir (maks 3 g/gün) [ciddi enfeksiyonlarda doz 120 mg/kg/gün, maks 6 g/gün]
          • Piperasilin/tazobaktam; 240-300 mg/kg/gün (piperasilin bileşeni) IV; 8 saatte bir (maks. 16 g/gün) kullanılabilir.
    • Başlangıç tedavisinde glikopeptidler ampirik olarak önerilmemektedir. Ateşin 4-5 günden uzun sürmesi durumunda antifungal tedavi planlanmalıdır.

4. Spinal Kord Basısı 

Tümörün spinal kord, konus medüllaris veya kauda equinaya bası yapması ve vazojenik ödem sonucunda oluşan klinik tablodur.

Hızlı müdahale edilmediği taktirde kalıcı nörolojik hasara sebep olabileceği için onkolojik acillerdendir.

Sıklıkla hastalığın ilk prezentasyonunda görülmektedir.

Spinal kord basısı yapan tümörlerin büyük kısmı (%70) ekstradural yerleşimlidir.

• • • Ewing sarkom, nöroblastom, rabdomyosarkom, yumuşak doku sarkomları

Klinik bulgular değişkendir:

• • • Hastaların büyük bir kısmında sırt ağrısı (%80) vardır.
    • Omurga üzerinde hassasiyet ve basının derecesine bağlı olarak nörolojik bulgular (yürüme bozukluğu, ataksi, kuvvet kaybı, duyusal bozukluklar, sfinkter disfonksiyonu, konstipasyon, üriner retansiyon) görülebilir.

Tanıda direkt grafiler çok faydalı olmayabilir:

• • Sensitivitesi yaklaşık %30 civarındadır.
  • Litik-sklerotik lezyonları
  • İnterpedinküler genişlemeleri
  • Kitle içindeki kalsifikasyonları gösterebilir.

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) tanı için tercih edilen görüntüleme yöntemidir.

Spinal kord basısı düşünülen hastaların tedavisine çocuk acil servisinde başlanmalıdır.

• • Antiödem tedavi
    • • IV deksametazon 1-2 mg/kg yükleme; ardından 0.25-0.5 mg/kg/doz x4 idame
  • Tümörün tipine göre kemoterapi, radyoterapi, cerrahi dekompresyon tercih edilebilir.

KAYNAKLAR

Prusakowski MK, Cannone D. Pediatric Oncologic Emergencies. Hematol Oncol Clin North Am. 2017 Dec;31(6):959-980.

Downie P. Emergencies in paediatric oncology. In: Cameron P, Browne G, Mitra B, Dalziel S, Craig S (eds). Textbook of Paediatric Emergency Medicine. 3th Edition, London: Elsevier Inc, 2019:320-325.

Henry M, Sung L. Supportive care in pediatric oncology: oncologic emergencies and management of fever and neutropenia. Pediatr Clin North Am. 2015 Feb;62(1):27-46.

Kurucu N. Onkolojik Aciller. Yurdakök Pediatri. Yurdakök M, editor. Ankara: Güneş Tıp Kitapevleri;2017: 4307-12.

Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol. 2004 Oct;127(1):3-11.

Cheung WL, Hon KL, Fung CM, Leung AK. Tumor lysis syndrome in childhood malignancies. Drugs Context. 2020 Feb 25;9:2019-8-2.

Nossair F, Schoettler P, Starr J, Chan AKC, Kirov I, Paes B, Mahajerin A. Pediatric superior vena cava syndrome: An evidence-based systematic review of the literature. Pediatr Blood Cancer. 2018 Sep;65(9):e27225

Kebudi R, Kizilocak H. Febrile Neutropenia in Children with Cancer: Approach to Diagnosis and Treatment. Curr Pediatr Rev. 2018;14(3):204-209

Vergin C. Febril nötropenide tanımlar. Türk Pediatrik Hematoloji Derneği Eğitim Serisi I- Pediatrik Febril Nötropeni 2016; 14-17.

Handa A, Nozaki T, Makidono A, et al. Pediatric oncologic emergencies: Clinical and imaging review for pediatricians. Pediatr Int. 2019 Feb;61(2):122-139.

Pollono D, Tomarchia S, Drut R, Ibañez O, Ferreyra M, Cédola J. Spinal cord compression: a review of 70 pediatric patients. Pediatr Hematol Oncol. 2003 Sep;20(6):457-66.