ÇOCUKLARDA KURŞUN TOKSİSİTESİ

Kurşun maruziyetleri çocuklarda birçok farklı yollarla gerçekleşebilir. Tipik olarak yutma veya soluma yoluyla çevresel kurşuna maruz kalmaktadır. Benzin emisyonlarından kaynaklanan kirlenmiş toprak da önemli bir kaynaktır. Bunun yanısıra, hamilelik ve emzirme döneminde yüksek maternal kan kurşun düzeyleri (KKD), kurşunla lehimli kutularda satılan, depolanan veya servis edilen yiyecek veya içecekler; kurşun lehimli sıhhi tesisattan gelen su ve/veya hava kontaminasyonu ve ebeveyn mesleklerinde, oyuncaklarda, kozmetiklerde ve bitkisel ilaçlardaki aşırı kurşun miktarı da çocuklarda kurşun zehirlenmelerine neden olmaktadır.

Çocuklukta kurşun zehirlenmesi için risk faktörlerini şöyle sıralayabiliriz:

• <6 ay (özellikle de <36 ay): Yetişkinlere göre daha duyarlıdır. Bu çocuklarda kan-beyin bariyerinin henüz gelişmemesi nedeniyle kurşun kolayca kan-beyin bariyerini geçer. Ayrıca, buyaşlarda demir eksikliğinin sık olması istemden artan kurşun emilimine ve bu da kurşun zehirlenmesine neden olabilir.
• Şehir içinde1970’lerden önce inşa edilen konutlarda yaşayan çocuklar ile sanayileşmiş merkezlerde (rafineri ya da maden işletmelerinin yakınında olan yerleşim yerleri) yaşayan çocuklarda KKD’lerinin yüksek olduğu görülmüştür.
• Kurşun zehirlenmesi kentlerde yaşayan çocuklarda ve düşük gelirli ailelerde daha yaygındır.
• Mülteci çocuklar ve koruyucu bakım ihtiyacı olan çocuklar arasında kurşun zehirlenmesi yaygınlığı artmaktadır.

KLİNİK BULGULAR

Kurşun zehirlenmesi sonucunda en az 3 ana organ sistemi etkilenmektedir:

• Santral ve periferik sinir sistemi
• Heme biyosentez yolağı
• Böbrekler

Çocuklarda en ciddi semptomlar santral sinir sisteminde görülmektedir. Daha düşük seviyelerde hafif bulgular (Azalmış IQ ve bilişsel etkiler) görülebilirken, daha yüksek seviyelerde ağır bulgular (konvülziyon, ensefalopati vb.) ortaya çıkabilir. Çocukların KKD’leri yüksek olsa dahi çoğunlukla asemptomatiktirler; kurşun maruziyet düzeyine ve çocuğun yaşına bağlı olarak semptomlar değişmektedir.

• Çocuklarda kurşun zehirlenmesinin nörolojik etkileri olarak; nörodavranışsal bozukluklar, akut ensefalopati, işitme kaybı ve periferik nöropatigörülmektedir.
• Özellikle uzun süre kurşun maruziyetindeki çocuklarda KKD’nin 10 mcg/dL’nin altında olduğu durumlarda bile böbrek fonksiyonlarının etkilendiği görülmüştür.
• Sporadik kusma, aralıklı karın ağrısı ve kabızlık şeklinde kolik tarzı bulgular görülebilir.
• Hematolojik sistemde azalmış hemoglobin sentezi ve hemolize neden olmaktadır.

Fizik muayene

• Dil gelişiminde gecikme ve nörodavranışsal bozukluklar önemli özelliklerdir ve mevcut olduğunda kurşun zehirlenmesi farkındalığı uyandırmalıdır.
• Letarji, ensefalopati bulgusudur.
• Nadiren de olsa diş ve diş etlerinin birleşim yerinde kurşun çizgiler görülür. Varsa, genellikle ağır ve uzun süreli kurşun maruziyetini gösterirler.

Laboratuvar

Eritrosit protoporfirin (EP) düzeyi, demir eksikliği, kurşun zehirlenmesi, birçok eritrosit bozukluğu ve porfiride yükselmektedir. Bu nedenle de kurşun zehirlenmesi için tanı koydurucu değildir. Orta ile ağır kurşun zehirlenmesini saptamak ve maruziyetin düzeyini aşağıdaki gibi belirlemek için yardımcı olabilir:

• Kurşun ensefalopatisini düşündüren bulguları olan bir hastada EP düzeyi >250 mcg/dL (4.44 mmol/L) ise ve venöz KKD sonuçları hızlı bir şekilde elde edilemiyorsa acil şelasyonun başlamasını destekler.
• Venöz KKD ile birlikte EP düzeyi kurşun maruziyetinin keskinliğini belirlemeye de yardımcı olabilir. KKD belirgin şekilde yükselmiş ancak EP normal ise, kurşun maruziyeti akuttur. Bununla birlikte, hem KKD hem de EP yükselirse, maruziyet muhtemelen kroniktir. Bu nedenle, KKD düzeyleri [>45 mcg/dL (2.17 mmol/L)] ile kesin şelasyon uygulanacak hastalarda EP düzeyinin bakılması önerilir. Bununla birlikte, EP testinin sonuçları hızlı bir şekilde elde edilemiyorsa şelasyon KKD’lerine göre ilerlemelidir.

Yüksek KKD’’leri olan hastalarda, demir eksikliği anemisi taraması da yapılmalıdır.

Tanısal görüntüleme

Semptomatik çocuklarda veya pika öyküsü olanlarda veya akut kurşun içeren nesnelerin (örn. Oyuncak, boya parçacıkları vb.) yutulması durumunda düz karın grafisi önerilmektedir. Grafide kurşun görüntüsü radyoopak beneklenme tarzında görüntü verir. Ensefalopati bulguları olan çocuklarda kafa içi basınç artışı bulgularının değerlendirilmesi için bilgisayarlı beyin tomografisi çekilmelidir.

ASEMPTOMATİK HASTALARDA YÖNETİM VE TEDAVİ

• KKD <5 mcg/dL (güncel referans aralığı): Maruziyete neden olan kaynaklara yönelik öykü, fizik muayene ve demir eksikliği anemisi taraması yapılmalı ve altı yaşına kadar yıllık kan kurşun testi yapılmalıdır. İki yaşından küçük çocuklar, sıcak havanın başlangıcından önce test yapılanlar ve devamlı kurşun maruziyet riski olanlarda >1 test/yıl yapılması gerekebilir.
• KKD 5-14 mcg/dL: Venöz KKD’leri 5-14 mcg/dL (0.24-0.68 mmol/L) olan çocuklarda 1-3 ay içinde kontrol venöz KKD görülmelidir. Venöz KKD’lerinin hızla artmadığından emin olmak için yeniden test yapılmalıdır. Düzey aynı kalıyorsa veya düşüyorsa, KKD <5 mcg/dL (0.24 mmol/L) olana kadar her 3 ayda bir KKD takibi yapılmalıdır. Venöz KKD <45 mcg/dL (2.17 mmol/L) ise şelasyon tedavisi önerilmez.
• KKD 15-44 mcg/dL: Venöz KKD’leri 15-44 mcg/dL (0.2-2.13 mmol/L) olan çocuklarda 1-4 hafta içinde kontrol venöz KKD görülmelidir. Venöz KKD’lerinin hızla artmadığından emin olmak için yeniden test yapılmalıdır. Düzey aynı kalıyorsa veya düşüyorsa, KKD <5 mcg/dL olana kadar her 3 ayda bir KKD takibi yapılmalıdır. Ek olarak, pika şüphesi olan hastalarda veya KKD’nin başlangıç ​​testinden önemli ölçüde arttığı hastalarda düz batın radyografisi gereklidir. İnce bağırsakta kurşunlu yabancı cisimlerin veya radyoopak beneklerin görülmesi durumunda tüm bağırsak irrigasyonu ile gastrointestinal dekontaminasyon gereklidir. Venöz KKD <45 mcg/dL ise şelasyon tedavisi önerilmemektedir.
• KKD 45-69 mcg/dL: Hastalarda tüm ek tetkikler (EP, ferritin, radyografi dahil) yapılmalı ve şelasyon tedavisi mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Şelasyon tedavisine başlamak ve kurşun güvenli bir ortam sağlamak ve tedaviye uyum için hastaneye yatış yapılmalıdır. Şelasyonun CaNa₂ EDTA devamlı infüzyonu veya oral penisilamin yerine DMSA (Dimerkaptosüksinik asit) olarak da bilinen “süksimer” tedavisinin (10 mg/kg ya da 350 mg/m²) oral yolla yapılması önerilmektedir. Süksimer’e karşı yan etki, tolere edememe ya da kontrendikasyon varsa CaNa₂ EDTA intravenöz yolla (devamlı infüzyon ya da 2-4 doz/gün) (1000-1500 mg/m²/gün ya da 35-50 mg/kg/gün) (toplam doz 250-500 ml %0.9 NaCl ya da %5 Dekstroz ile sulandırılmalı) kullanılabilir.
• KKD ≥70 mcg/dL: Hastaneye yatış yapılmalı ve şelasyon tedavisi başlanmalıdır. Asemptomatik olan ve venöz KKD ≥70 mcg/dL (3.38 mmol/L) olan çocuklarda kombine süksimer ve CaNa₂ EDTA (3-5 gün) ve 5 gün tekli CaNa₂ EDTA ya da şelasyon ile birlikte süksimer önerilmektedir. Şelasyon sırasında KKD mutlaka izlenmelidir. Şelasyon, kurşun zehirlenmesine bağlı ensefalopatili çocuklarda mortaliteyi azaltmaktadır.

SEMPTOMATİK HASTALARDA YÖNETİM VE TEDAVİ

Kurşun zehirlenmesinde görülen semptomlar arasında aralıklı kusma, iştahsızlık ve karın ağrısı (kurşun kolik); aralıklı irritabilite veya letarji; ve/veya kurşun ensefalopatisi (örn. dirençli kusma, letarji veya koma, baş ağrısı veya afebril konvülsiyonlar) yer almaktadır. Semptomatik kurşun zehirlenmesi, tanıyı doğrulama, acil değerlendirme, hospitalizasyon, ve şelasyon ile birlikte kontrol KKD’leri gerektiren acil bir durumdur.

Ensefalopati: Hastalar çocuk yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır. Artmış intrakranial basınca bağlı değişen mental durum veya refrakter nöbetler görülebilir. Genellikle endotrakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon dahil olmak üzere stabilizasyona ihtiyaç duyarlar. İntrakranial basıncın daha fazla yükselmesine karşı gerekli durumlarda hızlı ardışık entübasyon yapılmalıdır. Ensefalopatik çocuklarda menenjiti dışlamak için gerekli olmadıkça kesinlikle lomber ponksiyon yapılmamalıdır; çünkü kurşun zehirlenmesi kafa içi basıncının artmasına neden olabilir.

Konvülziyon:  Benzodiazepinler birinci basamak tedaviyi oluşturmaktadır. Nöbetleri kontrol etmek zor olabilir. Ek ilaçlara ihtiyaç duyulması durumunda fenitoine nazaran toksin kaynaklı nöbetlerde efikasitesi daha fazla olan fenobarbital tercih edilmelidir. Refrakter status epileptikuslu hastalarda, hemodinamik stabilizasyona bağlı olarak tedavide pentobarbital, midazolam veya propofol infüzyonları kullanılabilir.

Sıvı uygulaması: Şelasyon ile kan ve dokulardaki kurşunun atılması için yeterli idrar çıkışının sağlanması oldukça önemlidir. Sıvı alımının ve idrar çıkışının yakından izlenmesi, tekrarlanan elektrolit tetkikleri ve vücut ağırlığı ölçümleri, uygunsuz ADH sendromunun erken saptanması için gereklidir.

Gastrointestinal dekontaminasyon: Düz karın grafisinde kurşun içeren yabancı cisimler ya da radyoopak benekler görülmesi durumunda tüm bağırsak irrigasyonu uygulanır. Bununla birlikte, kurşunun kalın bağırsaktan emilmemesi nedeniyle, dekontaminasyon yalnızca kurşunun ince bağırsakta olduğu durumlarda uygulanmalıdır. Tüm bağırsak irrigasyonunun klinik etkinliği kesin değildir; bu nedenle şelasyonu geciktirmemelidir.

Şelasyon tedavisi: Ensefalopatili çocuklarda hayat kurtarıcıdır. Bu çocuklarda şelasyon ile birlikte intramuskuler yolla dimerkaprol (BAL) (75 mg/m²/doz ya da 3-5 mg/kg/doz, 4 dozda) ve intravenöz CaNa₂ EDTA kombine tedavisi önerilmektedir. Tanı kesinleşmemiş ancak semptomatik (ensefalopatik) küçük çocuklarda (<5 yaş) toksisiteyi destekleyici kanıtlar (örn., pika öyküsü, yüksek kurşun düzeyleri öyküsü, bilinen kurşun maruziyeti, yüksek EP, bazofilik beneklenme, düz karın grafisinde radyoopak görüntüler) olması durumunda şelasyon önerilmektedir. Semptomatik çocuklarda ensefalopati yoksa ve KKD≥45 mcg/dL ise süksimer ve CaNa₂ EDTA kombine tedavisi ya da tek başına şelasyon tedavisi yerine dimerkaprol (3-5 gün) ve CaNa₂ EDTA (5 gün) kombine tedavisi önerilmektedir. Bu tedavi, kurşunun SSS’e geçişinini önlemek için tasarlanmıştır. Dimercaprol tedavisinin süresi semptomların derecesine ve KKD’ne göre belirlenir. Şelasyon sırasında, günlük olarak serum elektrolitleri, kalsiyum, BUN, kreatinin, tam kan sayımı, AST, ALT ve tam idrar tetkiki takip edilmeli; 3. günde ve mümkünse 5. günde KKD ölçülmelidir.

TABURCULUK KRİTERLERİ

• Yatan hastalarda şelasyon tedavisi bittikten sonra, çocuklar kurşunsuz bir ortama taburcu edilmelidir.
• Çocuğun klinik tablosunda iyileşme, KKD <25 mcg/dL (1.21 mmol/L) olması, ebeveynlerinin taburculuk sonrasında kullanacakları ilacı temin etmeleri (örn. süksimer) ve kullanımı konusunda eğitimlerinin tam olması, kontrol randevularının planlanması sonucunda hastalar taburcu edilebilirler.
• Aile, kurşunsuz bir ortam sağlamanın ve gastrointestinal kurşunun emilimini azaltmanın yolları hakkında eğitim almalıdır.

Şelasyon tedavisi ile çinko seviyeleri düşebileceğinden, şelasyon bittikten sonra çinko eksikliği için gerektiğinde takviye yapılmalıdır. Bununla birlikte, demir eksikliği olan hastalarda şelasyon bittikten sonra demir desteği verilmelidir.

KKD’nin ilk düzeyin %80’inden fazlasına kadar yükselmesi ya da KKD ≥45 mcg/dL  olması yeniden şelasyon tedavisi uygulanmasını gerektirir. Kan kurşun düzeyi <5 mcg/dL olana kadar periyodik olarak KKD’leri ölçülmelidir.

 KAYNAKLAR.

1. Turan C. Kurşun zehirlenmesi. Yılmaz D, editör. Çocukluk Çağı Zehirlenmelerine Acil Yaklaşım. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2021. p.136-41.
2. Trepka MJ, Pekovic V, Santana JC, Zhang G. Risk factors for lead poisoning among Cuban refugee children. Public Health Rep. 2005 Mar-Apr;120(2):179-85.
3. Keosaian J, Venkatesh T, D’Amico S, Gardiner P, Saper R. Blood Lead Levels of Children Using Traditional Indian Medicine and Cosmetics: A Feasibility Study. Glob Adv Health Med. 2019 Aug 22;8:2164956119870988.
4. Childhood lead poisoning working group. Childhood Lead Poisoning, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2010. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/136571/1/9789241500333_eng.pdf?ua=1&ua=1 (Accessed on March 18, 2021)
5. Wright RO, Tsaih SW, Schwartz J, Wright RJ, Hu H. Association between iron deficiency and blood lead level in a longitudinal analysis of children followed in an urban primary care clinic. J Pediatr. 2003 Jan;142(1):9-14.
6. Kwong WT, Friello P, Semba RD. Interactions between iron deficiency and lead poisoning: epidemiology and pathogenesis. Sci Total Environ. 2004 Sep 1;330(1-3):21-37.
7. Kim Y, Park S. Iron deficiency increases blood concentrations of neurotoxic metals in children. Korean J Pediatr. 2014 Aug;57(8):345-50.
8. Raymond J, Wheeler W, Brown MJ; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Lead screening and prevalence of blood lead levels in children aged 1-2 years–Child Blood Lead Surveillance System, United States, 2002-2010 and National Health and Nutrition Examination Survey, United States, 1999-2010. MMWR Suppl. 2014 Sep 12;63(2):36-42.
9. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Blood lead levels–United States, 1999-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 May 27;54(20):513-6.
10. Keller B, Faciano A, Tsega A, Ehrlich J. Epidemiologic Characteristics of Children with Blood Lead Levels ≥45 μg/dL. J Pediatr. 2017 Jan;180:229-234.
11. Melman ST, Nimeh JW, Anbar RD. Prevalence of elevated blood lead levels in an inner-city pediatric clinic population. Environ Health Perspect. 1998 Oct;106(10):655-7.
12. Geltman PL, Brown MJ, Cochran J. Lead poisoning among refugee children resettled in Massachusetts, 1995 to 1999. Pediatrics. 2001 Jul;108(1):158-62.
13. Chung EK, Webb D, Clampet-Lundquist S, Campbell C. A comparison of elevated blood lead levels among children living in foster care, their siblings, and the general population. Pediatrics. 2001 May;107(5):E81.
14. Bellinger D, Sloman J, Leviton A, Rabinowitz M, Needleman HL, Waternaux C. Low-level lead exposure and children’s cognitive function in the preschool years. Pediatrics. 1991 Feb;87(2):219-27.
15. Needleman HL, Schell A, Bellinger D, Leviton A, Allred EN. The long-term effects of exposure to low doses of lead in childhood. An 11-year follow-up report. N Engl J Med. 1990 Jan 11;322(2):83-8.
16. Mendelsohn AL, Dreyer BP, Fierman AH, Rosen CM, Legano LA, Kruger HA, Lim SW, Courtlandt CD. Low-level lead exposure and behavior in early childhood. Pediatrics. 1998 Mar;101(3):E10.
17. Baghurst PA, McMichael AJ, Wigg NR, Vimpani GV, Robertson EF, Roberts RJ, Tong SL. Environmental exposure to lead and children’s intelligence at the age of seven years. The Port Pirie Cohort Study. N Engl J Med. 1992 Oct 29;327(18):1279-84.
18. Suarez CR, Black LE 3rd, Hurley RM. Elevated lead levels in a patient with sickle cell disease and inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Pediatr Emerg Care. 1992 Apr;8(2):88-90.
19. Osman K, Pawlas K, Schütz A, Gazdzik M, Sokal JA, Vahter M. Lead exposure and hearing effects in children in Katowice, Poland. Environ Res. 1999 Jan;80(1):1-8.
20. Schwartz J, Landrigan PJ, Feldman RG, Silbergeld EK, Baker EL Jr, von Lindern IH. Threshold effect in lead-induced peripheral neuropathy. J Pediatr. 1988 Jan;112(1):12-7.
21. Lubran MM. Lead toxicity and heme biosynthesis. Ann Clin Lab Sci. 1980 Sep-Oct;10(5):402-13.
22. Parsons PJ, Reilly AA, Esernio-Jenssen D. Screening children exposed to lead: an assessment of the capillary blood lead fingerstick test. Clin Chem. 1997 Feb;43(2):302-11.
23. McElvaine MD, Orbach HG, Binder S, Blanksma LA, Maes EF, Krieg RM. Evaluation of the erythrocyte protoporphyrin test as a screen for elevated blood lead levels. J Pediatr. 1991 Oct;119(4):548-50.
24. Porru S, Alessio L. The use of chelating agents in occupational lead poisoning. Occup Med (Lond). 1996 Feb;46(1):41-8.
25. Jones A. Emerging aspects of assessing lead poisoning in childhood. Emerg Health Threats J. 2009;2:e3.
26. Gordon RA, Roberts G, Amin Z, Williams RH, Paloucek FP. Aggressive approach in the treatment of acute lead encephalopathy with an extraordinarily high concentration of lead. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998 Nov;152(11):1100-4.
27. Roberts, JR, Reigart, JR. Medical Assessment and Interventions. In: Managing Elevated Blood Lead Levels Among Young children: Recommendations from the Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention. Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, 2002.
28. American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. Lead exposure in children: prevention, detection, and management. Pediatrics. 2005 Oct;116(4):1036-46.
29. Osterhoudt KC, Burns-Ewald M, Shannon M, Henretig FM. Toxicologic emergencies. In: Textbook of Pediatric Emergency Medicine, 5th ed, Fleisher GR, Ludwig S, Henretig FM (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006. p.951.
30. Thurtle N, Greig J, Cooney L, Amitai Y, Ariti C, Brown MJ, Kosnett MJ, Moussally K, Sani-Gwarzo N, Akpan H, Shanks L, Dargan PI. Description of 3,180 courses of chelation with dimercaptosuccinic acid in children ≤ 5 y with severe lead poisoning in Zamfara, Northern Nigeria: a retrospective analysis of programme data. PLoS Med. 2014 Oct 7;11(10):e1001739.
31. Piomelli S. Lead poisoning. In: Hematology of Infancy and Childhood, Nathan DG, Oski FA (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1993. p.484.
32. Chisolm JJ Jr. The use of chelating agents in the treatment of acute and chronic lead intoxication in childhood. J Pediatr. 1968 Jul;73(1):1-38.