KOLŞİSİN İNTOKSİKASYONU

Kolşisin, mikrotübüler bir protein olan tübüline bağlanır ve hücre bölünmesinin bozulmasına ve hücre ölümüne neden olur.

Kolşisin FMF ve PFAPA başta olmak üzere  terapötik amaçla kullanılır; ancak, dar bir terapötik indekse sahiptir. Büyük doz aşımlarından sonra hastalar, geri dönüşü olmayan kardiyovasküler kollaps gelişmeden önce başlangıçta asemptomatik olabilir.

Belirli bir toksik doz belirlenmemiştir. Kolşisin doz aşımına uğrayan 150 hastanın gözden geçirilmesinde;

• 0,5 mg/kg’dan daha az alımların daha hafif advers reaksiyonlara neden olduğu  
• 0,8 mg/kg’dan yüksek  alımların ise %100 ölümle sonuçlandığı belirtilmiştir.
• 4 mg/24 saatten fazla IV doz alan hastalar toksisite ve ölüm riski altındadır.  Ölümcül doz büyük ölçüde değişkendir. 4 günlük bir süre boyunca 7 mg’lık alımlarda ölümler bildirilmiş (Finkelstein ve diğerleri, 2010); bununla birlikte, 60 mg (Baud ve diğerleri, 1995) ve 71 mg (Usumoto ve diğerleri, 2010) alımından sonra hayatta kalan olgular raporlanmıştır.

Kolşisin, GİS’ten hızla emilir ve alımdan 30 dakika ila 2 saat sonra pik konsantrasyonlara ulaşır.  Kapsamlı ilk geçiş metabolizması nedeniyle biyoyararlanım yaklaşık %45’tir. Kolşisin ve metabolitleri yoğun enterohepatik resirkülasyona uğrar. Terapötik kullanımda eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 28 saattir (Martindale, 2011).

Kolşisin konsantrasyonları, CYP3A4 inhibitörleri (örn. klaritromisin, eritromisin, ketokonazol, greyfurt suyu) ve P-glikoprotein inhibitörleri (örn. siklosporin, klaritromisin) tarafından arttırılır. Statinler miyopati riskini artırabilir.

Yüksek risk grupları:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği, GI veya kalp hastalığı olanlar ve ileri yaşlar.

Bu ilaç YÜKSEK dozda potansiyel olarak aşırı derecede toksiktir.

Acil Servise sevk OLÇÜTLERİ;

• Kendine zarar verme sonucu kolşisin içen herkes
• Tüm çocuklar
• Semptomatik olan tüm yetişkinler
• Normalde kolşisin tedavisi almayan tüm yetişkinler
• Kolşisin tedavisi gören ve tek doz olarak 1 mg’dan fazla veya 24 saatlik bir süre içinde 2 mg’dan fazla kolşisin alan asemptomatik yetişkinler

Kolşisin tedavisi gören, yanlışlıkla 1 mg veya daha az kolşisin alan ve alım zamanından beri yeni semptomu olmayan asemptomatik yetişkinlerin sevk edilmesine gerek yoktur. Hastalara semptomlar gelişirse tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

TOKSİSİTE ÖZELLİKLERİ

Erken özellikler (İÇİLDİKTEN  sonra 24 saate kadar):

• Toksisite belirginleşmeden önce genellikle 6 saate kadar asemptomatik kalabilir.
• Elektrolit bozukluklarına, hipovolemiye ve lökositoza yol açan bulantı, kusma, karın ağrısı ve ishal en sık görülen özelliklerdendir. İshal bol ve kanlı olabilir. Paralitik ileus, hipotansiyon ve diğer kardiyojenik şok belirtileri de ortaya çıkabilir.

24 saatten 7 güne kadar olan özellikler:

• Konfüzyon, muhtemelen komaya ilerler, kalp debisinde azalma ve kardiyak aritmiler, böbrek yetmezliği, KCFT anormallikleri, elektrolit dengesizlikleri, pulmoner ödem, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), hiperpireksi ve kemik iliği hipoplazisi olasılığı.
• Şiddetli vakalarda, çoklu organ yetmezliği, kemik iliği aplazisi, sepsis (10 güne kadar gecikebilir), serebral ödem, kasılmalar, rabdomiyoliz ve DIC.
• Ölümcül vakalarda, yuttuktan 8-72 saat sonra ölüm meydana gelir ve genellikle inatçı hipotansiyon ve asistolün sonucudur. Ani kardiyak ölüm riski vardır (içildikten 24-36 saat sonra).

Geç özellikler (maruz kaldıktan sonra 7 günden fazla):

• Rebound kemik iliği aktivitesi ile İlişkili lökositoz.
• Alopesi, alımdan 2-3 hafta sonra ortaya çıkabilir.
• Şiddetli zehirlenmeden sonra sepsis, miyokardit, miyopati ve (birkaç hafta devam edebilen) periferik nöropati bildirilmiştir.

YÖNETİM

1. Emilimi azaltmak için, herhangi bir miktarda kolşisin alan çocuklarda veya tek doz olarak 1 mg’dan fazla veya 24 saatlik bir süre içinde 2 mg’den fazla kolşisin alan yetişkinlerde aktif kömür (kömür dozu: yetişkinler için 50 g; çocuklar için 1 g/kg) vermeyi düşünün. Hava yolu güvenliğinin sağlanması ve barsak motilitesinin   normal olması koşuluyla uygulanabilir (veya herhangi bir miktarda kolşisin içeren bitki materyali). Bu madde aşırı dozda alındığında aktif kömürün geç uygulanması bile faydalı olabilir.

2. Pratiğinizin iyi olduğunu düşündüğünüz durumlarda , solunum yolunun korunabilmesi koşuluyla, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir doz aşımından sonraki 1 saat içinde yetişkinlerde gastrik lavaj düşünün.

3. Potansiyel olarak büyük bir doz aşımı almış, erken başvuran asemptomatik hastalarda, hava yolu güvenliğinin sağlanması koşuluyla  tüm bağırsak irrigasyonunu düşünülebilir.

4. Potansiyel olarak büyük bir doz aşımı almış ancak tüm bağırsak irrigasyonu ile tedavi edilemeyen hastalar için tekrarlanan dozlarda oral aktif kömür kullanmayı düşünün. Doz aşımında fayda gösteren kontrollü çalışma yoktur; kolşisinin enterohepatik dolaşımı nedeniyle teorik olarak faydalıdır. Ancak bu tedavi kolşisine bağlı kusma nedeniyle birçok hastada uygulanamayabilir.

• Hastanın hava yolu güvenliğinin sağlanması ve barsak hareketlerinin normal olması koşuluyla, plazmadan eliminasyonu artırmak için daha fazla aktif kömür dozu verilebilir.
• Ağızdan veya nazogastrik tüpten 4 saatte bir kömür (yetişkinler için 50 gr; çocuklar için 1 gr/kg) verin. Kusan çocuklara , saatte bir veya 2 saatte bir daha az miktarda kömür daha az mide irritasyonuna  neden olabilir. Bir antiemetik düşünün ondansetron (yetişkinler için yavaş IV 4-8 mg; çocuklar için 0.1 mg/kg).

Aşağıdaki kriterlerden herhangi biri karşılanırsa oral aktif kömürü durdurun:

• İleus kanıtı (+).
• Şiddetli klinik özellikler düzelir ve/veya yüksek plazma konsantrasyonu çözülürse .

Aktif kömür ihtiyacını 4 dozdan sonra (uygulandıysa emilimi önlemek için başlangıç ​​dozu dahil) ve klinik özellikler düzelirse veya maruziyet daha az şiddetliyse daha erken gözden geçirin.

5. Vital bulguların  ve kalp ritminin monitorizasyonu ; kapiller glukoz bakın. Pupil boyut kontrolü ve kaydı yapılmalı

6. Tüm hastalarda tam kan sayımı, KCFT, BFT, elektrolitler,  CK, glukoz,  kanama parametreleri , kardiyak enzimler ve venöz veya arteriyel kan gazlarını alın.

 7. Değerlendirme gerektiren tüm hastalarda 12 derivasyonlu EKG gerçekleştirin.

Aşağıdaki durumlardan HERHANGİ BİRİYLE EKG’yi tekrarlamayı düşünün:

• İlk EKG anormal
• Hasta semptomatik
• Önerilen 24 saatlik gözlem süresi henüz tamamlanmadı ise
• Kardiyak ritmi, QT aralığını ve QRS süresini kontrol edin.

8. Tüm hastalar, alımdan  sonra en az 24 saat gözlemlenmelidir.

• Kolşisin alımından bu yana herhangi bir semptom, hatta minör gastrointestinal özellikler geliştiren veya anormal kan testi sonuçları olan hastalar, daha uzun bir gözlem ve daha fazla araştırma gerektirir.
• Alımdan 24 saat sonra herhangi bir semptomu veya anormal kan testi olmayan ve şu anda EKG’si normal olan hastalar, semptomlar gelişirse acilen geri dönmeleri tavsiye edilerek taburcu edilmesi düşünülebilir.

9. Metabolik asidoz

• Hipoksinin düzeltilmesine ve yeterli sıvı resüsitasyonuna rağmen metabolik asidoz devam ederse, intravenöz sodyum bikarbonat ile düzeltmeyi düşünün.
• Yetişkinler: 50-100 mmol sodyum bikarbonat’ın başlangıç ​​dozu (örn. 50-100 mL %8.4 veya 100-200 mL %4.2) normal pH’ı hedefleyen arteriyel kan gazı izleme rehberliğinde verilebilir ve gerektiği şekilde tekrarlanabilir. Yetişkinlerde 50-100 mmol doz elde etmek için farklı konsantrasyonlarda sodyum bikarbonat hacimleri burada gösterilmektedir.
• Çocuklar: 20 dakika boyunca 1-2 mmol/kg sodyum bikarbonat (1-2 mL/kg %8.4 veya 2-4 mL/kg %4.2) verin. Normal bir pH hedefleyerek gerektiği kadar tekrarlayın.
• %4,2 ve %8,4 bikarbonat damarları tahriş edici olduğundan ve ekstravazasyon vakalarında nadiren lokal nekroza neden olabileceğinden, büyük bir damara (veya mümkünse merkezi bir hattan) uygulayın. Kanül konumunu doğrulamak ve lokal teması azaltmak için öncesinde bolus ve ardından büyük bir yıkama yapılmalıdır.
• Yetişkinler ve çocuklar: Sodyum bikarbonat uygulamasından sonra asit baz durumunu tekrar kontrol edin. Şiddetli asidoz için, metabolik asidozun düzeltilmesi için tekrarlanan pH kontrolü ile büyük miktarlarda bikarbonat gerekebilir. Hipokalemi ve muhtemelen hipernatremi riski olduğundan elektrolitleri izleyin.

10. Hipotansiyon

• Yeterli sıvı resüsitasyonu sağlayın.
• Sıvıya dirençli hipotansiyonu olan hastalar için yoğun bakıma erken sevk etmeyi düşünün, çünkü bu hastalar çok hızlı bir şekilde kötüleşebilir; Sıvıya dirençli hipotansiyonu olan çocukların tedavisi deneyimli bir çocuk doktoru tarafından denetlenmelidir.
• İnvaziv vasküler monitörizasyon ve ekokardiyografi, inotropların ve vazopresörlerin olası göreceli yararlarının belirlenmesine yardımcı olabilir, çünkü ciddi veya karışık zehirlenmelerde azalmış kalp debisi ve vazodilatasyon sıklıkla birlikte bulunur.
• Beta-reseptör agonist etkilerine bağlı olduğu düşünülen, adrenalin tedavisi ile ilişkili hipotansiyonun kötüleştiğine dair çok nadir raporlar olmuştur.
• Vazopresörler ve inotroplar, acil durumlarda periferik venöz erişim yoluyla ancak deneyimli bir doktorun yönlendirmesi altında başlatılabilir.

11. Konvülsiyonlar

• Oksijen verin; kan şekeri, KCBFT, kalsiyum, magnezyum, fosfat ve kan gazı kontrol edin. Asit baz ve metabolik bozuklukları gerektiği gibi düzeltin.
• Tek kısa konvülsiyonlar tedavi gerektirmez.
• İntravenöz diazepam (yetişkinlerde 10-20 mg; çocuklarda 0.1-0.3 mg/kg vücut ağırlığı), lorazepam (yetişkinlerde 4 mg; çocuklarda 0.1 mg/kg) veya midazolam (5- yetişkinlerde 10 mg; çocuklarda 0.05-0.15 mg/kg).
• Yukarıdaki önlemlere yanıt vermiyorsa, hasta acilen yoğun bakıma sevk edilmelidir. İngiltere zehir danışma merkezi, ikinci basamak tedavi olarak barbitüratların uyglanmasını ,  fenitoinden ise kaçınılmasını önerir.

12. Pulmoner ödem ve/veya akut akciğer hasarı

• Pulmoner ödem ve/veya akut akciğer hasarını geleneksel olarak tedavi edin. Sürekli pozitif hava yolu basıncı (CPAP) veya şiddetli vakalarda IPPV ve PEEP ve diğer standart tedaviler düşünülebilir.

13. Rabdomiyoliz

• Rabdomiyoliz varsa (CK aktivitesi normal aralığın üst sınırının 5 katından fazlaysa), özellikle CK aktivitesi 5000 iu/L’den büyükse böbrek yetmezliği gelişebilir.
• Mümkün olan en kısa sürede intravenöz volüm replasmanı yapın ve yeterli idrar çıkışını (≥1 mL/kg/saat) sürdürmek için devam edin.
• Metabolik asidoz gelişimini yakından izleyin ve uygun şekilde yönetin.
• Sıvı dengesini, plazma sodyum ve potasyumunu ve idrar pH’ını izleyin. Şiddetli hiperkalemiye dikkat edin.
• Rabdomiyolize bağlı böbrek yetmezliğinin şiddetini önlemede veya azaltmada idrar alkalizasyonunun yardımcı olmasının teorik nedenleri vardır. Zehirlenen hastada bu rolü doğrulamak için yeterli veri olmamasına rağmen, tedavinin temel dayanağı olan intravenöz sıvı tedavisine ek olarak düşünülebilir.

Çocuklar:

• Eşit hacimde %5 glukoz içinde dilüe edilmiş 4-10 mL/kg %4.2 sodyum bikarbonat bir saat boyunca verin.

Hem yetişkinlerde hem de çocuklarda:

• 7.5’ten daha yüksek bir idrar pH’ı elde etmek ve bunu sürdürmek için daha fazla sodyum bikarbonat dozları gerekebilir.

%4,2 ve %8,4 bikarbonat damarları tahriş edici olduğundan ve ekstravazasyon vakalarında nadiren lokal nekroza neden olabileceğinden, büyük bir damara (veya mümkünse merkezi bir hattan) uygulayın. Kanül konumunu doğrulamak ve lokal teması azaltmak için öncesinde bolus ve ardından büyük bir yıkama yapılmalıdır.

• İdrar pH’ı saat başı kontrol edilmelidir. Plazma sodyum ve potasyum da 1-2 saatte bir kontrol edilmeli ve plazma potasyumunu 4-4.5 mmol/L civarında tutmak için gerekirse potasyum IV ile değiştirilmelidir.
• Hemodiyafiltrasyon, miyoglobini dolaşımdan etkili bir şekilde uzaklaştırabilir; idrar alkalizasyonu ile birlikte hemodiyafiltrasyon, tek başına idrar alkalizasyonundan daha etkilidir (Peltonen ve diğerleri, 2007).

Akut böbrek yetmezliği gelişirse veya şiddetli hiperkalemi varsa hemodiyaliz / hemodiyafiltrasyon / hemofiltrasyon gerekebilir.

• İlk CK normalse ancak kas hasarıyla ilgili endişeler varsa, ölçümü tekrarlamayı düşünün.

14. Kemik iliği baskılanması durumunda hematoloji konsültasyonu istenebilir.

15. Hastanın klinik durumuna göre diğer önlemler.

• Hastalar, daha sonra semptomlar gelişirse medikal yardım almaları konusunda taburcu olduklarında bilgilendirilmelidir.

16. Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon, kolşisin eliminasyonunu artırmaz; ancak hastanın böbrek yetmezliği varsa hemodiyaliz gerekebilir. Kan ve idrar kolşisin konsantrasyonlarının tanı değeri yoktur.

Kaynaklar

Baud FJ, Sabouraud A, Vicaut E, Taboulet P, Lang J, Bismuth C, Rouzioux JM, Scherrmann JM. Brief report: treatment of severe colchicine overdose with colchicine-specific Fab fragments. N Engl J Med 1995; 332: 642-645.

Biçer S, Soysal DD, Ctak A, Uçsel R, Karaböcüoğlu M, Uzel N. Acute colchicine intoxication in a child: a case report. Pediatr Emerg Care 2007; 23: 314-317.

Bismuth C, Baud F, Dally S. Standardized prognosis evaluation in acute toxicology its benefit in colchicine, paraquat and digitalis poisonings. J Toxicol Clin Exp 1986; 6: 2-38.

Boisramé-Helms J, Rahmani H, Stiel L, Tournoud C, Sauder P. Extracorporeal life support in the treatment of colchicine poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2015;53: 827-829.

Bonnel RA, Villalba ML, Karwoski CB, Beitz J. Deaths associated with inappropriate intravenous colchicine administration. J Emerg Med 2002; 22: 385-587.

Brvar M, Kozelj G, Mozina M, Bunc M. Acute poisoning with autumn crocus (Colchicum autumnale L.).
Wien Klin Wochenschr 2004; 116: 205-208.

Brvar M, Ploj T, Kozelj G, Mozina M, Noc M, Bunc M. Case report: fatal poisoning with Colchicum autumnale.
Crit Care 2004: R56-59.

Centres for Disease Control and Prevention (CDC). Deaths from intravenous colchicine resulting from a compounding pharmacy error – Oregon and Washington, 2007. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2007; 56: 1050-1052.

Danel VC, Wiart JF, Hardy GA, Vincent FH, Houdret NM. Self-poisoning with Colchicum autumnale L. flowers.
J Toxicol Clin Toxicol. 2001; 39: 409-411.

Davies HO, Hyland RH, Morgan CD, Laroye GJ. Massive overdose of colchicine. CMAJ 1988; 138: 335-336.

Dickinson M, Juneja S. Haematological toxicity of colchicine. Br J Haematol 2009; 146: 465.

Erden A, Karagoz H, Gümüscü HH, Karahan S, Basak M, Aykas F, Bulut K, Cetinkaya A, Avci D, Poyrazoglu OK. Colchicine intoxication: a report of two suicide cases. Ther Clin Risk Manag 2013; 9: 505-509.

Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, Juurlink DN, Nguyen P, Dubnov-Raz G, Pollak U, Koren G, Bentur Y. Colchicine poisoning: the dark side of an ancient drug. Clin Toxicol 2010; 48: 407-414.

Folpini A, Furfori P.  Colchicine toxicity – clinical features and treatment. Massive overdose case report. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33: 71-77.

Galland-Decker C, Charmoy A, Jolliet P, Spertini O, Hugli O, Pantet O. Progressive Organ Failure After Ingestion of Wild Garlic Juice. J Emerg Med 2016; 50: 55-60.

Gabrscek L, Lesnicar G, Krivec B, Voga G, Sibanc B, Blatnik J, Jagodic B. Accidental poisoning with autumn crocus. J Toxicol Clin Toxicol 2004;42: 85-88.

Goldbart A, Press J, Sofer S, Kapelushnik J. Near fatal acute colchicine intoxication in a child. A case report.
Eur J Pediatr 2000; 159: 895-897.

Gooneratne BW. Massive generalized alopecia after poisoning by Gloriosa superba. Br Med J 1966; 1: 1023-1024

Güven AG, Bahat E, Akman S, Artan R, Erol M. Late diagnosis of severe colchicine intoxication. Pediatrics 2002; 109: 971-973.

Harris R, Marx G, Gillett M, Kark A, Arunanthy S. Colchicine-induced bone marrow suppression: treatment with granulocyte colony-stimulating factor. J Emerg Med 2000; 18: 435-440.

Henderson A, Emmerson BT, Bailey NL, Pond SM. Colchicine overdose in 6 patients – prospects for prevention and therapy. Drug Invest 1993; 6: 114-117.

Hermanns-Clausen M, Schindler F, Stedtler U, Zilker T, Felgenhauer N. [Poisoning by the autumn crocus plant]. MMW Fortschr Med 2006; 148: 45-47.

Hobson CH, Rankin APN. A fatal colchicine overdose. Anaesth Intens Care 1986; 14: 453-464.

Hood RL. Colchicine poisoning. J Emerg Med 1994; 12: 171-177.

Ide N, Suzuki A, Suzuki E, Gotou S. [Case of colchicine intoxication caused by tubers of Gloriosa superba]. Chudoku Kenkyu 2010; 23: 243-245.

Jarvie D, Park J, Stewart MJ. Estimation of colchicine in a poisoned patient by using high performance liquid chromatography. Clin Toxicol 1979; 14: 375.

Katz R, Chuang LC, Sutton JD. Use of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of pancytopenia secondary to colchicine overdose. Ann Pharmacother 1992; 26: 1087-1088.

Kicka M, Olszowy Z, Jankowski Z, Celiński R, Kłopotowski T, Bazylewicz A, Miśkiewicz Ł, Picheta S .
[Fatal colchicine poisoning – case report and review of the literature]. Przegl Lek 2010; 67: 630-632.

Klintschar M, Beham-Schmidt C, Radner H, Henning G, Roll P. Colchicine poisoning by accidental ingestion of meadow saffron (Colchicum autumnale): pathological and medicolegal aspects. Forensic Sci Int 1999; 106: 191-200.

Kubler PA. Fatal colchicine toxicity. MJA 2000; 172: 498-499.

Maxwell MJ, Muthu P, Pritty PE. Accidental colchicine overdose. A case report and literature review. Emerg Med J 2002; 19: 265-267.

Mendis S. Colchicine cardiotoxicity following ingestion of Gloriosa superba tubers. Postgraduate Medical Journal 1989; 65: 752-755.

Milne ST, Meek PD. Fatal colchicine overdose: report of a case and review of the literature. Am J Emerg Med 1998; 16: 603-608.

Mullins ME, Carrico EA, Horowitz BZ. Fatal cardiovascular collapse following acute colchicine ingestion. Clin Toxicol 2000; 38: 51-54.

Mullins ME, Robertson DG, Norton RL. Troponin I as a marker of cardiac toxicity in acute colchicine overdose. Am J Emerg Med 2000; 18: 743-744.

Nagesh KR, Menezes RG, Rastogi P, Naik NR, Rasquinha JM, Senthilkumaran S, Fazil A. Suicidal plant poisoning with Colchicum autumnale. J Forensic Leg Med 2011; 18: 285-287.

Rochdi M, Sabouraud A, Baud FJ, Bismuth C, Scherrmann JM. Toxicokinetics of colchicine in humans: analysis of tissue, plasma and urine data in ten cases. Hum Exper Toxicol 1992; 11: 510-516.

Sauder P, Kopferschmitt J, Jaeger A, Mantz JM. Haemodynamic studies in eight cases of acute colchicine poisoning. Human Toxicol 1983; 2: 169-173.

Schier JG. Colchicine, Podophyllin and the Vinka Alkaloids. In: Nelson et al, eds. Goldfrank’s Toxicological Emergencies, 9th Edition: McGraw-Hill, 2011: 537-540.

Stapczynski JS, Rothstein RJ, Gaye WA, Niemann JT. Colchicine overdose: report of two cases and review of the literature. Ann Emerg Med 1981; 10: 364-369.

Sundov Z, Nincevic Z, Definis-Gojanovic M, Glavina-Durdov M, Jukic I, Hulina N, Tonkic A. Fatal colchicine poisoning by accidental ingestion of meadow saffron-case report. Forensic Sci Int 2005; 149: 253-256.

Usumoto Y, Hifumi T, Kiriu N, Kato H, Koido Y, Nishida M, Namera A. Survival case of colchicine intoxication following ingestion of a lethal dose. Chudoku Kenkyu 2010; 23: 303-308.

Wells SR, Anderson DL, Thompson J. Colchicine toxicity: a case report. Vet Hum Toxicol 1989; 31: 313-316.

Wollersen H, Erdmann F, Risse M, Dettmeyer R. Accidental fatal ingestion of colchicine-containing leaves–toxicological and histological findings. Leg Med (Tokyo) 2009; 11 Suppl 1:S498-9.